四氢生物蝶呤缺乏症（Tetrahydrobioptein Deficiency）
四氢生物蝶呤缺乏症（Tetrahydrobioptein Deficiency，BH4D）是一种特殊类型的苯丙酮尿症，也可引起高苯丙氨酸血症，但并非由PAH缺乏引起，过去由于缺乏早期诊断手段和特殊药物治疗，临床预后极差，多在早期夭折，故曾称为“恶性PKU”。现在已能对该病进行早期诊断和治疗，预后大为改善。
BH4D属于常染色体隐性遗传病，是BH4D在合成或代谢途径中某种酶的缺陷导致氨基酸代谢障碍，影响脑内神经递质的合成，患儿出现严重的神经损害症状体症和智能障碍。至今已发现4种酶缺乏可以导致BH4D，最常见的是6-丙酮酰四氢生物蝶呤合成酶（PTPS）缺乏型，约占58%，其次为二氢生物蝶呤合成酶（DHPR）缺乏型，约占35%，较少见的为鸟苷三磷酸环化水解酶（GTPCH）缺乏症和蝶呤-4α-二甲醇胺脱水酶（PCD）缺乏型，各约占3%～4%。
临床表现：BH4D早期，部分患儿可有反应差、嗜睡、吸吮力低、吞咽困难等，往往被误诊为经典型PKU而给予低PHE奶粉治疗。但治疗后，血PHE虽很快降至正常或接近正常，仍出现进行性的神经系统损害症状。BH4缺乏者其高PHE血症的程度差异较大，可正常或轻度增高，也可高达1200umol/L以上。往往在生后3个月后逐渐出现躯干肌张力低下、四肢肌张力增高，由此导致抬头困难、吸吮力低力、吞咽困难、软弱无力、眼睑下垂、反应极差、易激惹、口水增多、难以控制的抽搐、严重小头畸形、不明原因的高热。至婴幼儿期或儿童期仍然不能独坐、站、行走、全身瘫软和智能发育严重障碍。
实验室检查：①BH4负荷试验；②尿液蝶呤分析：目前多以高效液相色谱仪进行尿液蝶呤分析是筛查BH4D的有效方法;③特异酶的测定：目前可用干血滤纸片测定红细胞内DHPR活性以作DHPR缺乏的筛查诊断，DHPR缺乏者该酶活性极低或测不出。
新生儿疾病筛查和产前诊断:新生儿疾病筛查BH4缺乏症者在新生儿和婴儿早期，除了血PHE增高外，无任何特异性表现，往往被误诊为PKU而给予低（无）PHE奶粉治疗后，血PHE虽很快下降，但可出现进行性的神经系统损害症状，此时确诊BH4缺乏症后再给予相应的治疗已错过了最佳治疗时机。随着PKU筛查的发展，对经新生儿疾病筛查诊断的高PHE血症者均应作尿液蝶呤分析、红细胞DHPR活性测定和BH4负荷试验进行BH4缺乏症的筛查诊断，使患者及早得到正确的治疗，以预防神经系统损害的发生。
治疗：BH4D患者采用低苯丙氨酸饮食治疗无效，必需给予BH4及神经传导药物方能有效，而单独一种药物治疗效果差。①四氢生物喋呤（Tetrahydrobiopterm，BH4）片剂10mg/片;②美多巴-250（多巴丝肼片，M-Dopa）；③5-羟色胺（5-HTP）胶囊100mg/粒；④叶酸片剂5mg/片。
预防：新生儿PKU筛查中发现高苯丙氨酸血症的患儿，应立即进行PKU和BH4缺乏症的鉴别诊断，以尽早争取相应的治疗，改善预后。
（严恺）
